肿瘤靶向治疗研究进展（精选8篇）
1.肿瘤靶向治疗研究进展 篇一
表达于少数活化B细胞和T细胞, 因此抗CD30的单抗偶联物brentuximab vedotin于被FDA批准用于这两类肿瘤的治疗。Dinutuximab结合于细胞表面的糖脂GD2, 可以用于治疗神经胶质瘤高风险的儿童患者[16]。尽管单克隆抗体在临床应用中取得了巨大的成功, 但是它们所针对的都是单一的靶标, 功能上依然具有改进的空间。Blinatumomab作为第一个双特异性抗体, 同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原。通过与T细胞的直接连接, blinatumomab可以上调细胞黏附分子的分泌, 溶细胞蛋白的产生, 炎性细胞因子的释放和T细胞的增殖, 从而最终导致CD19阳性细胞的凋亡[17]。 4 其他相关的分子靶向治疗
4.1 Raf/MEK/MAPK信号通路相关抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途径, 是将细胞外刺激信号传递到细胞核, 介导细胞产生反应的最为重要通路之一。当配体与相应受体激酶 (如EGFR) 结合后可以激活Ras-MAPK通路, 而活化后的MAPK进入细胞核, 调节与细胞增殖或分化相关基因的转录, 引起相应的生物学效应。在多种恶性肿瘤细胞中普遍存在MAPK通路的持续激活, 目前已被批准的该类抗肿瘤药主要集中在Raf和MEK两个位点上。
RAF基因家族包括ARAF、BRAF和CRAF, 在多数肿瘤中, BRAF的表达率和突变率[绝大部分为BRAF (V600) 突变] 比ARAF和CRAF更高, 其中黑色素瘤约有40%～68%发生这种突变, 使得BRAF成
为最有吸引力的治疗黑色素瘤的靶标。目前除了前面提到的多靶点小分子抑制剂索拉非尼和瑞格非尼可以部分抑制B-Raf活性外, 已批准上市的、主要针对该靶点的药物有维罗非尼 (vemurafenib, Zelboraf?, 2011) 和达拉非尼 (dabrafenib, Tafinlar?, 2013)。维罗非尼被批准用于BRAF (V600) 变异体阳性的黑色素瘤, 其优异的效果使之成为黑色素瘤治疗上的里程碑式药物[18]。与维罗非尼的研发策略和路径不同, 达拉非尼不是维罗非尼的模拟物, 两者结构类型不同, 药代性质更是差别明显[19]。MEK家族 (MEK1和MEK2) 由于其催化底物的特异性MAPK1和MAPK2, 也成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。尽管有许多MEK抑制剂进行了临床试验, 但只有曲美替尼 (trametinib, Mekinist?, 2013) 被批准用于黑色素瘤的治疗[20]。由于单一给药效果不佳, 被批准与达拉非尼 (作用靶点不同) 联合用药。
4.2 PI3K/Akt/mTOR信号通路相关抑制剂 与
Raf/MEK/MAPK一样, PI3K/Akt/mTOR信号传导通路也和肿瘤的发生发展密切相关。多种生长因子和细胞因子与受体结合后引起受体酪氨酸磷酸化, PI3K通过调节亚基与这些分子结合而被募集到质膜, 并由催化亚基催化PI生成PIP3。PIP3进一步激活Akt和mTOR, 促进癌细胞的生长、增殖和血管生成等。整个通路中, 以PI3K和mTOR为靶的抗癌药物研究成为近年研究的热点。
吉利德 (idelalisib, Zydelig?, 2014) 是第1个批准上市的PI3Kδ抑制剂, 高度选择性作用于δ亚基, 可以抑制恶性B细胞的趋化和黏附, 促进凋亡, 现已被批准用于CLL和滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的治疗[21]。针对mTOR位点的药物有西罗莫司 (temsirolimus, Torisel?, 2007) 和依维莫司 (everolimus, Afinitor?, 2009)。PI3K/Akt/mTOR通路的持续活化可以导致乳腺癌对于激素产生耐药性, 因此西罗莫司被批准可与依西美坦联合治疗激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌。此外这类药物还可以降低缺氧诱导 因子和VEGF的产生, 从而具有抑制肿瘤新生血管的作用。因此西罗莫司和依维莫司分别在和被批准用于晚期肾癌的治疗。
4.3 Bcr-Abl激酶抑制剂 90%以上的慢性髓性白
血病 (chronic myelognous leukemia, CML) 患者表现为费城染色体阳性, 其编码形成的Bcr-Abl蛋白具 有持续酪氨酸激酶活性, 在CML的发展中扮演着十分重要的角色[22]。20世纪末, 一类针对Bcr-Abl蛋 白的酪氨酸激酶抑制剂的研究广泛开展, 其中伊马替尼 (imatinib mesylate, Gleevec?, ) 首先脱颖而出, 开启了CML治疗的新纪元[23]。随后上市的同类药物主要针对伊马替尼的耐药性进行优化, 包括第二代的达沙替尼 (dasatinib, Sprycel?, 2006)、尼洛替尼 (nilotinib, Tasigna?, 2007) 和博舒替尼 (bosutinib,
Bosulif?, 2012) 及第三代的ponatinib (Iclusig?, 2012)。新型药物的产生主要通过增强结合力, 扩大结合位点等方法增强其抗耐药性, 第三代的ponatinib结构进一步优化 (碳碳三键的引入), 使得ponatinib可以规避T315I突变体上异亮氨酸的位阻效应, 在对dasatinib和nilotinib均耐药的CML患者身上有明显的反应[24]。 4.4 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (histone deacetylase inhibitor, HDACI) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以抑制HDAC的酶活性, 增强组蛋白的乙酰化, 使得染色质松弛, 基因转录被激活。这种结果可以引起肿瘤抑制因子p21WAF1/CIP1的表达增强, 其作为细胞周期依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent protein kinases,
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CDKs) 的天然抑制剂, 可以抑制CDKs的活性导致细胞周期G1/S期的停滞。目前FDA批准的上市药物有伏立诺他 (vorinostat, Zolinza?, 2006)、romidepsin (Istodax?, 2009)、belinostat (Beleodaq?, 2014) 和panobinostat (Farydak?, 2015)。其中belinostat属于环肽类, 与其他3个药物的结构类型 (异羟肟酸类) 有所不同。研究表明, 与正常细胞相比, HDACIs对肿瘤细胞的毒性更强, 目前多应用在多发性骨髓瘤, T细胞淋巴瘤的治疗上[25, 26]。
4.5 蛋白酶体抑制剂 (proteasome inhibitor, PSI) 蛋白酶体与泛素化信号构成的泛素?蛋白酶体是哺 乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系, 可降解大多数胞内蛋白, 包括p21、p53、c-myc和NF-κb等众 多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。PSI通过抑制蛋白酶体活性而干扰和影响细胞原有的功能, 尤其是对肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用。这类药物有 硼替佐米 (bortezomib, Velcade?, 2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis?, 2012)。硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂, 针对26S蛋白酶体中糜蛋白酶样活性位点, 成为美国近十年来第1个批准用于多发性骨髓瘤的药物。卡非佐米为第二代蛋白酶体不可逆抑制剂, 与硼替佐米相比, 选择性更强, 疗效更好且周围神经毒性低[27, 28]。
4.6 已批准上市的其他靶向抑制剂 在异常复杂的细胞信号通路中, 还有其他一些信号分子作为治疗靶点应用于临床, 但由于其研究时间较短, 所上市的药物品种不多, 现对其进行简单介绍。
Palbociclib (Ibrance?, 2015) 作为CDK4和6的抑制剂,近期刚被FDA批准上市, 成为这类抑制剂的代表[29]。CDKs和细胞周期蛋白对细胞周期的调控起到重要的作用, 当细胞受到生长信号的刺激时, 细胞周期蛋白表达上调, 激活相应的CDKs, 导致Rb蛋白磷酸化, 释放出重要的核转录因子E2F, 从而引起一系列与S期有关的靶分子表达, 促使细胞完成DNA复制。体内外实验表明, palbociclib与来曲唑联用, 可以增强乳腺癌的敏感性, 抑制Rb磷酸化水平以及下游信号的传导, 因此比单个药物的抗肿瘤效果明显。
依鲁替尼 (ibrutinib, Imbruvica?, 2013) 是布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的小分子抑制剂, 通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基共价结合, 抑制BTK酶的活性。BTK在B细胞的生长成熟中扮演着重要的作用, 依鲁替尼被批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗[30]。
奥拉帕尼 (olaparib, Lynparza?, 2014) 是第一
个上市的多聚ADP核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制剂, 批准单药治疗BRCA基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼利用DNA修复途径的缺陷, 优先杀死肿瘤细胞[31]。
克唑替尼 (crizotinib, Xalkori?, 2011) 和ceritinib (Zykadia?, 2014) 是间变型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制剂, 属于受体酪氨酸激酶抑制剂家族, 20被批准用于ALK阳性的NSCLC患者的治疗。Ceritinib的作用机制及适用范围与克唑替尼相似, 其抑制ALK的活性更强, 可用
于既往接受过克唑替尼并产生耐药性的患者[32, 33]。 Vismodegib (Erivedge?, 2012) 是hedgehog (Hh) 信号 通路的抑制剂, 通过与平滑跨膜蛋白发生作用,
阻断Hh下游信号产生效应。Hh信号通路的异常激活可以促进下游靶基因如c-Myc, VEGF等表达, 引 起细胞过度增殖, 导致肿瘤发生。研究表明, 在皮肤
基底细胞癌中存在着Hh信号通路异常激活的现象, vismodegib也成为第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物[34]。 5 展望
绝大多数被FDA批准的抗肿瘤药物和分子靶向药物见图1, 从而不难看出抗肿瘤药物的总体发展呈现逐年递增的趋势。自分子靶向药物发现以来 , 后期新上市的抗肿瘤药物中, 分子靶向药物占了很大部分, 后, 分子靶向药物的研发更是进入快速发展阶段。毋庸置疑, 分子靶向药物的发现是传统抗肿瘤化疗药的一次飞跃, 对于肿瘤治疗也是一次重大的进展。由EvaluatePharma公司统计的、20销售前10位抗肿瘤药物中, 至少6个是典型的分子靶向药物, 而销售最好的前3种均为单克隆抗体药 (rituximab、bevacizumab和trastuzumab)。这表明分子靶向药物已经得到了市场的认可, 肿瘤内科治疗的理念正朝着新的方向迈进。虽然目前传统的化疗药依然是多种肿瘤治疗的主力军, 但分子靶向药物的加入无疑对其是一种极大的补充, 随着人们对肿瘤发展分子机制的`逐渐深入, 分子靶向药物将扮演着更加重要的作用, 其针对的靶点也会愈加趋于多样化。本文所涉及的分子靶向药物见表1, 从中也不难发现, 药物的治疗靶点已不再局限于表面生长因子受体或血管抑制等, 更多潜在的靶点正不断被发掘出来, 可以说这种寻找肿瘤分子特异性靶点的策略给现代抗肿瘤药物的研发提供了源源不断的活力。当然分子靶向药物也存在着自身的局限性, 通过
特异性的抑制肿瘤细胞的某种信号分子或单一通路
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CDKs) 的天然抑制剂, 可以抑制CDKs的活性导致细胞周期G1/S期的停滞。目前FDA批准的上市药物有伏立诺他 (vorinostat, Zolinza?, 2006)、romidepsin (Istodax?, 2009)、belinostat (Beleodaq?, 2014) 和panobinostat (Farydak?, 2015)。其中belinostat属于环肽类, 与其他3个药物的结构类型 (异羟肟酸类) 有所不同。研究表明, 与正常细胞相比, HDACIs对肿瘤细胞的毒性更强, 目前多应用在多发性骨髓瘤, T细胞淋巴瘤的治疗上[25, 26]。
4.5 蛋白酶体抑制剂 (proteasome inhibitor, PSI) 蛋白酶体与泛素化信号构成的泛素?蛋白酶体是哺 乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系, 可降解大多数胞内蛋白, 包括p21、p53、c-myc和NF-κb等众 多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。PSI通过抑制蛋白酶体活性而干扰和影响细胞原有的功能,
尤其是对肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用。这类药物有 硼替佐米 (bortezomib, Velcade?, 2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis?, 2012)。硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂, 针对26S蛋白酶体中糜蛋白酶样活性位点, 成为美国近十年来第1个批准用于多发性骨髓瘤的药物。卡非佐米为第二代蛋白酶体不可逆抑制剂, 与硼替佐米相比, 选择性更强, 疗效更好且周围神经毒性低[27, 28]。
4.6 已批准上市的其他靶向抑制剂 在异常复杂的细胞信号通路中, 还有其他一些信号分子作为治疗靶点应用于临床, 但由于其研究时间较短, 所上市的药物品种不多, 现对其进行简单介绍。
Palbociclib (Ibrance?, 2015) 作为CDK4和6的抑制剂,近期刚被FDA批准上市, 成为这类抑制剂的代表[29]。CDKs和细胞周期蛋白对细胞周期的调控起到重要的作用, 当细胞受到生长信号的刺激时, 细胞周期蛋白表达上调, 激活相应的CDKs, 导致Rb蛋白磷酸化, 释放出重要的核转录因子E2F, 从而引起一系列与S期有关的靶分子表达, 促使细胞完成DNA复制。体内外实验表明, palbociclib与来曲唑联用, 可以增强乳腺癌的敏感性, 抑制Rb磷酸化水平以及下游信号的传导, 因此比单个药物的抗肿瘤效果明显。
依鲁替尼 (ibrutinib, Imbruvica?, 2013) 是布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的小分子抑制剂, 通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基共价结合, 抑制BTK酶的活性。BTK在B细胞的生长成熟中扮演着重要的作用, 20依鲁替尼被批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗[30]。
奥拉帕尼 (olaparib, Lynparza?, 2014) 是第一
个上市的多聚ADP核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制剂, 批准单药治疗BRCA基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼利用DNA修复途径的缺陷, 优先杀死肿瘤细胞[31]。
克唑替尼 (crizotinib, Xalkori?, 2011) 和ceritinib (Zykadia?, 2014) 是间变型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制剂, 属于受体酪氨酸激酶抑制剂家族, 2011年被批准用于ALK阳性的NSCLC患者的治疗。Ceritinib的作用机制及适用范围与克唑替尼相似, 其抑制ALK的活性更强, 可用
于既往接受过克唑替尼并产生耐药性的患者[32, 33]。 Vismodegib (Erivedge?, 2012) 是hedgehog (Hh) 信号 通路的抑制剂, 通过与平滑跨膜蛋白发生作用,
阻断Hh下游信号产生效应。Hh信号通路的异常激活可以促进下游靶基因如c-Myc, VEGF等表达, 引 起细胞过度增殖, 导致肿瘤发生。研究表明, 在皮肤
基底细胞癌中存在着Hh信号通路异常激活的现象, vismodegib也成为第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物[34]。 5 展望
绝大多数被FDA批准的抗肿瘤药物和分子靶向药物见图1, 从而不难看出抗肿瘤药物的总体发展呈现逐年递增的趋势。自分子靶向药物发现以来 (19), 后期新上市的抗肿瘤药物中, 分子靶向药物占了很大部分, 20后, 分子靶向药物的研发更是进入快速发展阶段。毋庸置疑, 分子靶向药物的发现是传统抗肿瘤化疗药的一次飞跃, 对于肿瘤治疗也是一次重大的进展。由EvaluatePharma公司统计的、2014年销售前10位抗肿瘤药物中, 至少6个是典型的分子靶向药物, 而销售最好的前3种均为单克隆抗体药 (rituximab、bevacizumab和trastuzumab)。这表明分子靶向药物已经得到了市场的认可, 肿瘤内科治疗的理念正朝着新的方向迈进。虽然目前传统的化疗药依然是多种肿瘤治疗的主力军, 但分子靶向药物的加入无疑对其是一种极大的补充, 随着人们对肿瘤发展分子机制的逐渐深入, 分子靶向药物将扮演着更加重要的作用, 其针对的靶点也会愈加趋于多样化。本文所涉及的分子靶向药物见表1, 从中也不难发现, 药物的治疗靶点已不再局限于表面生长因子受体或血管抑制等, 更多潜在的靶点正不断被发掘出来, 可以说这种寻找肿瘤分子特异性靶点的策略给现代抗肿瘤药物的研发提供了源源不断的活力。当然分子靶向药物也存在着自身的局限性, 通过
特异性的抑制肿瘤细胞的某种信号分子或单一通路
2.肿瘤靶向治疗研究进展 篇二
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展, 这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解, 发现了新的肿瘤治疗靶点, 并进一步促进了靶向治疗的发展。靶向治疗分为三个层次:器官靶向, 细胞靶向, 分子靶向。其中分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展, 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向, 它是靶向治疗中特异性最高的层次, 时针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分, 某一核苷酸片段, 或某一基因产物进行的治疗。
1 肿瘤分子靶向治疗的定义
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的疗法。它的特点:具有较好的分子选择性, 能高效并选择性杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤, 这正是传统化疗药难以实现的目标。
2 肿瘤传统化疗与分子靶向治疗的差别
细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞, 选择性差。
靶向治疗:针对肿瘤机制, 直接攻击致癌病因, 选择性强。
3 分子靶向治疗药物分类 (按不同的作用靶点)
见表1。
4 常见分子靶向药物的常见副作用
4.1
Gefitinib (lressa) 最常见的副作用时轻微皮疹 (1/2度) 和腹泻, 长期使用毒性无蓄积, 与化疗药物毒性没有相关性。
4.2 EGFR-TKIs最常见的不良反应
(1) 主要为皮肤毒性, 易瑞沙皮疹发生轻微 (1/2) , 特罗凯皮疹发生率高, 在治疗患者中平均发生率>50%。皮肤的不良反应有很多种表现形式:皮肤干燥, 脱屑, 皮疹, 瘙痒, 指甲改色等。 (2) 甲沟炎及甲裂。 (3) 毛发改变。 (4) 皮肤干燥。 (5) 超敏反应。出现面红, 荨麻疹及过敏反应。 (6) 黏膜炎。
4.3 Cetuximab (爱必妥) 常见不良反应
(1) 非常常见:代谢及营养障碍 (低镁血症) ;肝胆功能障碍 (肝酶水平升高) ;皮肤及皮下组织病症 (皮肤毒性:痤疮样皮疹) ;输液反应 (发热、寒战、头晕、呼吸困难等) 。 (2) 常见:神经系统病症 (头痛) ;眼部病症 (结膜炎) ;胃肠道系统病症 (腹泻、恶心、呕吐) ;代谢及营养障碍 (食欲减退) 等。
5 护理配合
5.1 做好用药前宣教, 使患者及家属对肿瘤靶向治疗药物有个大概的了解;讲解靶向药物与一般化疗药物的区别, 以及不良反应。
5.2 确定所需的治疗剂量, 现配现用 (如未立即使用, 在2～8℃条件下, 暂时贮存时间通畅不超过24h) 。
5.3 首次输注前, 必须遵医嘱预先给予患者抗组胺药和激素。
5.4 如既往有严重过敏反应者, 禁止使用。
5.5 使用输液泵输注或重力滴注。
5.6 输注同时, 使用心电监护, 监测心电、血压、呼吸、血氧饱和度;在输注过程及输注完成后1h内, 都必须密切观察患者状况, 并保证抢救设备随时可用。
5.7 控制滴速
(1) 爱必妥最快输注速度不得高于10mg/min, 首剂输注约2h完成, 后续输注约1h (如有其他药物输注, 必须在爱必妥输注完成后1h才可以进行) 。 (2) 赫赛汀初次负荷剂量:4mg/kg, 90min内静脉输入。 (3) 安维汀首次输注时间应持续90min。其后输注:如果第一次输注耐受良好, 第二次输注可为60min;如果60min也耐受良好, 以后的输注科控制在30min内完成。 (4) 美罗华:推荐首次滴入速度为50mg/h, 随后可每30min增加50mg/h, 最大可达400 mg/h。
5.8 加强巡视, 按时巡视病房, 防止液体渗漏及静脉炎。
5.9 观察皮肤, 加强皮肤护理。根据皮疹分级局部使用外用药。
5.1 0 心理护理:正确指导;鼓励保持乐观心情;坚持治疗。
5.1 1 健康教育。
6 讨论
能否给患者带来临床益处是评价任何一种靶向治疗药物成功与否的最终依据, 在目前有关抗血管生成药物的临床试验中, 需要有一种快速有效的生物标志物来提高试验设计以确定药物的剂量并监测临床反应。一系列有关肿瘤血管显影技术的文献, 肿瘤血管显影技术包括正电子发射成像 (PET) 、计算机体层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、超声和光显影等, 这些方法目前已经在临床中使用并讨论了哪些方法在监测肿瘤治疗反应方面较为敏感, 这些技术将成为评价新药物临床有效性的重要辅助工具。
目前临床上已经有多种靶向治疗药物正在使用, 既有针对肿瘤细胞的也有针对肿瘤血管的, 然而分子靶向治疗还存在很多挑战, 靶向治疗的许多方面有待进一步明确, 包括治疗方案的合理设计、如何与传统抗肿瘤方法的联合应用、靶向治疗药物之间联合应用以及如何识别那些可能对靶向治疗起作用的肿瘤类型和患者, 以利于肿瘤患者的个体化治疗。
参考文献
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[4]Folkman J, shing Y.Angiogenesis[J].J Biol Chem, 1992, 267 (16) :10931-10934.
3.肿瘤靶向治疗研究进展 篇三
【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）10-0640-02
肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。
分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核苷酸的片段，设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞[1]。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。
个体化药物治疗又称个性化治疗（Personalized therapy），是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要[2]。
1 分子靶向抗肿瘤药物
自从癌基因依赖模型思路被提出后，分子靶向抗肿瘤药物引起了研究者不断探究的兴趣，分子靶向抗肿瘤药物以肿瘤细胞的特异性为作用靶点，在发挥抗肿瘤活性的同时，也极大降低了对正常细胞的毒副作用。
1.1 抗EGFR分子靶向药物
表皮生长因子受体（EGFR）对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。代表性药物主要分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib），已被FDA批准用于非小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤以及胰腺癌等的治疗。TKI作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区，阻止EGFR自磷酸化，阻断下行细胞信号的转导，从而发挥抗肿瘤作用。另一类是抗EGFR分子单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab）、马妥珠单抗（Matuzumab）、扎鲁目单抗（Zalutumumab）等，其主要机制是作用于受体的胞外区以阻断配体与其结合，可以与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活及诱导EGFR的内吞，从而阻断下游信号转导。
1.2 VEGF/VEGFR分子靶向药物
大量研究结果表明血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）及其受体 (VEGFR)在肿瘤的生长和转移中起关键性作用，所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路来控制肿瘤生长。代表性药为贝伐珠单抗 (Bevacizumab)，该药为重组人IgG1单克隆抗体，选择性中和VEGF，阻断其对VEGFR1与VEGFR2的作用，产生破坏肿瘤血管，阻止肿瘤新生血管形成，缩小肿瘤体积，同时还能增加血管通透性以促使更多的化疗药物到达肿瘤部位，达到抗肿瘤作用[3]。
1.3 抗Her-2药物
人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）是酪氨酸激酶受体家族最重要的成员之一，调控肿瘤细胞的增殖、存活、黏附、迁移及分化。代表药赫赛汀（Herceptin）是一种针对Her-2蛋白的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2（Her-2）的细胞外部位，通过将自己附着在Her-2上来阻止人體表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长[4]。
1.4 抗c-Met药物
c-Met激酶是酪氨酸激酶受体家族成员之一，在多种肿瘤（如肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等）组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。以c-Met激酶为靶点而开发的抑制剂对c-Met活化介导的下游信号通路以及c-Met依赖性肿瘤细胞株的增殖具有明显抑制作用[5]。
1.5 抗Bcr-Abl药物
甲磺酸伊马替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制剂，用于治疗慢性髓细胞性白血病（CML）。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡[6]。
1.6 B-raf 抑制剂
B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50 %～70 %，卵巢癌中达35 %，甲状腺癌中达30 %，结肠癌中达10 %，B-raf在黑色素瘤中的90 %突变为持续活化的V600E突变。B-raf V600E突变体抑制剂维罗非尼（Vemurafenib）对80 % 的B-raf V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效，己获准用于晚期或无法手术切除的黑色素瘤的治疗。
1.7 间变型淋巴瘤激酶抑制剂
间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促使肺癌细胞生长。代表性药克卓替尼（Crizotinib），是一种激酶抑制剂，对间变型淋巴瘤激酶基因异常表达的晚期或局部转移的非小细胞肺癌患者效果显著。
2 分子靶向药物联合用药及其策略
由于肿瘤的复杂性，其治疗非单一靶标药物可治愈，但如果联合使用不同分子靶向药物或与细胞毒药物联合使用可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的效果，可达到阻断信号转导通路上多个靶点和防止耐药的目的，它包括抑制同一作用靶点、抑制通路上下游和抑制具有代偿功能的不同通路。
贝伐珠单抗（Bevacizumab，avastin)是血管内皮生长因子（VEGF）的重组人单克隆抗体，与5-FU等化疗药合用可治疗进展期结直肠癌[7]。
3 毒副作用
近年来随着分子靶向药物的不断研究，由于分子靶向药物引起的不良反应仍不乏鲜有报道。例如，Her-2在心肌细胞中同样存在，并且对心肌细胞发挥正常功能具有一定的影响，Herceptin 处理后可造成一定的心脏毒性。临床观察发现，Herceptin 与阿霉素联合应用增加了乳腺癌患者心功能衰竭的发生率[4]。
4 个体化治疗与生物标志物
肿瘤标志物 (Tumor biomarker，TBM) 由肿瘤组织或细胞产生，或是宿主对体内新生物反应而产生的，并进入到血液或体液或组织中而且含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。肿瘤标志物的检测和应用将会使肿瘤的个体化治疗更有效、不良反应更小，促使药物与致癌位点特异性结合并发生作用。研究发现，与标准化疗相比，EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者采用吉非替尼一线治疗可以明显延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。
5 肿瘤靶向药物治疗的疗效评价
与细胞毒类药物不同的是，靶向药物治疗后，肿瘤大小常无变化，但是出现肿瘤组织的坏死，所以，靶向药物临床研究的评估终点就变得更为复杂。根据肿瘤最大径总和变化的实体瘤疗效评价标准（RECIST）难以满意地评估靶向药物的临床疗效。因此，进入分子靶向药物时代，人们应针对不同作用机制的药物，需要不同的评估肿瘤疗效的成像技术和方法。例如，目前靶向EGFR的药物很多，至今有3 项研究用分子和功能成像技术对药物的疗效进行了评价[8]。
6 结语和展望
肿瘤分子靶向治疗的研究取得了巨大进展，为肿瘤早期发现、治疗方案制定、预后观察提供了参考。但由于肿瘤的多样性、异质性及复杂程度，分子靶向药物治疗仍存在很多不足，疗效评价还有待于研究者进一步探讨。但是我们相信，随着研究的不断深入，会有更多的靶向治疗药物面世，在不久的将来，个体化分子靶向药物治疗必将步入一个全新的时代。
参考文献：
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[7] 刘耀文. 细胞毒药物与分子靶向治疗的联合应用[J].国外医学药学分册，2005，32(3)：155-8.
4.肿瘤靶向治疗研究进展 篇四
来源:深圳山厦医院
据世界卫生组织的最新资料表明，目前全球每年新发结核病人约800-1000万，结核病年死亡人数超过300万，是全世界成人因传染病死亡的主要原因，头号杀手。据英国《独立报》网站2012年5月13日报道，世界卫生组织警告，如果各国政府不积极采取行动的话，肺结核可能成为不治之症，我们将输掉这场同结核病的斗争。
根据我国最新的结核病流行病学调查资料显示，目前我国每年新发结核病例数高达150万，新发耐药和广泛耐药肺结核13万，每年因结核病而死亡人数超过30万，是全球22个结核病严重流行和全球27个广泛耐药严重流行国家之一。结核病已经成为严重制约我国经济的发展和最为严重的公共卫生和社会问题，形势相当严峻。
2012年3月20日，中国《京华时报》就曾报道过北京结核病防治研究所副所长贺晓新博士的忧虑，呼吁人们警惕耐药性肺结核几乎到了无药可医的恐怖时期。中国抗痨协会前任理事长端木宏谨先生也多次慨叹结核病防治工作所面临的“缺新药物、缺新技术、缺新疫苗”的“三缺局面”。
造成上述结果的原因除了药物敏感性下降，结核杆菌基因突变，耐药性增强以外，难治性肺结核日渐增多也是最主要原因。所谓难治性肺结核，根据彭卫生教授2003年主编的《新编结核病学》（第二版）所述，应包括耐药性肺结核、慢性排菌肺结核、慢性纤维空洞性肺结核以及合并糖尿病、曲菌球、矽肺、肝肾功能严重损害、药物过敏等重症肺结核患者，据估计，我国目前至少有150万难治性结核病患者。对于这些难治性肺结核，传统化学疗法显得束手无策，无能为力，成为无法破解的世界性难题。
深圳山厦医院利用微创靶向综合疗法破解难治性肺结核治疗难题, 深圳山厦医院经过多年研究发现，耐药性肺结核不仅是结核杆菌感染，同时伴有其他致病微生物混合感染；不仅是结核杆菌耐药，而且还有其他细菌耐药。由深圳山厦医院带领其科研团队潜心研究十余年发明的微创靶向综合疗法能快速治愈耐药性肺结核，微创靶向综合疗法经皮肺穿刺能使肺结核病灶组织药物浓度比传统疗法瞬间提高上千倍，让所有致病微生物瞬间全部浸泡在高浓度有效抗生素中，丧失存活机会。并且通过药物和致病菌充分搅拌、密切接触作用，瞬间改变耐药致病菌的酸碱度、渗透压和造成缺氧等微生态环境，增加细菌细胞膜的通透性，从而杀灭耐药致病菌，快速治愈耐药性肺结核,这是目前国内领先的治疗方法。
先进的理念是决定事物成败的关键，当耐药性肺结核严重流行，传统疗法束手无策时，改变理念，与时俱进，采用微创靶向综合疗法来解决目前国内外耐药性肺结核这一难题就成为首要之选。
5.肿瘤静脉治疗年会讲话 篇五
大家上午好！
盛夏六月，黄州大地流光溢彩，万象呈辉。在这惠风和畅、湖色旖旎、艳阳高照的日子里，我们在这里隆重召开黄冈市护理学会---肿瘤和专业静脉治疗专业学术研讨会。在此，我谨代表黄冈市中心医院对我市肿瘤专业和静脉治疗专业委员会专题讲座的召开表示热烈祝贺！对各位专家、各位代表的莅临表示热烈的欢迎和亲切的问候！
我院肿瘤科设有两个病区，开放床位100张，始建于1960年，是黄冈市临床重点专科，在肿瘤放化疗、姑息治疗、等方面卓有成效，静脉治疗小组是我院五个护理专业小组之一，在保障患者静脉治疗安全、提升主动静脉治疗理念、提高静脉治疗理论与操作能力方面取得了一定的成绩，配置PICC置管室和PICC专科门诊，今年5月份，顺利通过省厅PICC临床专科护士培训基地的集中答辩评审，并接受省厅护理专家的现场评审，在培训管理体系、教学体系、理论与实际操作考核方面得到专家的一致好评，这些成绩的取得离不开各位专家、各兄弟医院的关心与大力支持，在这里，一并致以衷心的感谢！
近几年，我市各兄弟医院在基础建设上发展迅速，与之匹配的护理管理理念也应与医院同步发展，当今时代，知识更新的速度越来越快，不学习就没有提高，就跟不上形势的发展。黄冈市护理学会能够适应时代的要求，及时组织护理专业人员对静脉治疗相互知识进行学习培训，更新知识，提高意识，转变理念，非常必要，也非常重要。
这次学习专题讲座为我市广大医务工作者，特别是从事肿瘤专业和静脉治疗专业护理工作的护理人员提供了一次非常难得的学习机会，同时也为大家搭建了很好的交流平台。会议邀请了来自湖北省护理学会静脉治疗专业委员会的知名专家到会授课，也提升了这次专题讲座的学术层次。同志们平时工作非常繁忙，这次组织起来集中学习培训，机会很难得，大家要珍惜，充分利用好这短暂的学习
时间，认真听取专家授课，多向专家请教。通过学习培训，更新知识，提高技能，加强学术交流，让我们用安全的理念和行为，回报病人与社会，为保障患者安全做出卓越的贡献。
祝愿各位专家在黄冈生活愉快，在今后的工作中不断取得新成绩、新发展，为我省卫生事业的发展，为构建和谐社会做出新的更大的贡献。
6.肿瘤治疗协议书 篇六
乙方：_________
依据《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国医疗机构管理条例》和全国人民代表大会《关于惩治生产、销售伪劣商品犯罪的决定》，为确保患者用药安全有效，不受假药、劣药之欺骗，不延误患者治疗时间，经济上受损失，现有甲乙双方签定以下协议：
1．甲方医师根据乙方提供的病历资料和确诊证明或口述病情；结合临床症状，并说明理由，有权制定最佳治疗方案。
2．甲方根据乙方的身体状况，判断出此病属轻、重、缓、危等病症。并开出确切有效的抗癌验方_________等药物，随症加减；辨证论治，抗癌中草药验方不少于_________种，中期费用为_________元，晚期费用为_________元（扩散转移者例外），一个疗程为_________天（特快邮寄另加_________元）。确保无假药、劣药出现。
3．经甲方医师开出的抗癌中药验方，对食道癌、胃癌、贲门癌、肺癌、肝癌（肝硬化）、舌癌、鼻咽癌、肠癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌，乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌，膀胱癌、骨瘤、脑瘤、白血病及恶性淋巴瘤等无论是病情轻、重、缓、急，一般一周左右见效（自我评价）。见效后可连续用药3-5个疗程，均可使癌瘤萎缩、软化、消失或延长寿命数月至数年。无效者不需任何理由和解释凭收据10日内免费凋方或按余药退款。对药物保存不妥致使药物霉烂变质、拆开药品包装者、无收据或超期用完者不再退款。
4．对购药时间太晚，乙方未能用上药或在用药期间突发意外，甲方可按余药（自服药之日起_________日内）退款，双方决不以其他借口纠缠。
5．凡我科治愈的患者，我科有权举例宣传。
6．本协议以购药收据日期为准，双方签字生效，具有法律效力。
甲方（盖章）：_________乙方（签字）：_________
负责人（签字）：_________
7.肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展 篇七
肿瘤的多血管状态具有很高的异质性, 它从血管坏死区域至血管稠密区域均有分布, 以维持肿瘤生长所需氧气和营养素的供应。肿瘤血管与正常血管相比有几处异常, 包括有变体的上皮细胞的高比例增育, 血管曲折度的增强和周皮细胞的缺乏。肿瘤微血管的通透性增强, 该过程由以下异常分泌作用参与调节:脉管内皮组织生长因子、缓激肽、氧化亚氮、前列腺素、和基质金属蛋白酶。这些大分子穿透肿瘤微脉管系统的转运, 依赖于内皮结点或跨内皮通道的打开。研究者估测不同模型中的转运通道的截流孔径小于1μm, 体内脂质体渗透至肿瘤异种嫁接物的测定结果表明截流粒径小于400nm。通常, 粒子的穿透性与其粒径成反比, 较小的粒子 (<200 nm) 更易于穿透肿瘤微脉管系统。这些微脉管系统的易于透过性和淋巴系统的缺乏, 导致增强的渗透和滞留效应 (EPR效应) , 通过纳米载体在肿瘤组织的高浓度累积实现对肿瘤的被动靶向。这些纳米载体可以进一步修饰以达到肿瘤主动靶向, 通过对纳米载体表面进行配基修饰, 如抗体、适体、肽或其它能识别肿瘤特异性或肿瘤连接抗原的小分子。纳米技术于肿瘤靶向递药系统中的应用是振奋人心的、很有前景的研究领域。
1 纳米粒作为药物递送载体的优势
纳米粒作为药物递送载体的优势主要基于其两个基本性质:粒径小和生物可降解材料的使用。由于纳米粒的粒径小, 它们可以从炎症部位的内皮组织、上皮组织 (如肠道或肝脏) 或肿瘤中渗透或穿透毛细管。通常, 这些粒子的纳米级粒径使其能被多种类型的细胞和药物特异性聚集的靶部位有效摄取。许多研究表明纳米粒与微粒 (>1μm) 相比具有更多作为药物递药系统的优势。纳米粒与大一些的微粒相比有另外一个优点, 即它们更适于静脉注射。人体最小的毛细血管直径为5~6μm。于血流中分布的粒子必须显著小于5μm, 并且不能形成聚集物, 以确保离子不会形成血栓。生物可降解材料制得的纳米粒可以使其于靶部位长达数天甚至数星期持续释放药物。
2 肿瘤靶向递药系统中的纳米技术
2.1 生物可降解聚合物纳米粒
聚合物纳米粒是肿瘤化疗中最有效的纳米载体。可以通过对这些纳米粒的表面进行功能性修饰, 以特异性靶向肿瘤细胞的目的, 并且延长体循环半衰期时间以增强药物的治疗效果。这些纳米粒表面通常具有空间稳定性, 这是通过接枝、共价结合、或在其表面吸附亲水性聚合物 (如PEG) 达到的。聚合物纳米粒易于按配方制造成亲水性或疏水性小分子药物的递送载体, 不仅如此, 聚合物系统也已发展成为大分子的递送载体, 如蛋白质和核酸。
Farokhzad等研制了包载多烯紫杉醇的PLA和PLGA聚合物靶向纳米粒, 该纳米粒可以靶向位于前列腺癌细胞表面的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) , 并且该纳米粒能被有效表达PSMA蛋白的细胞特异性吞食, 实验表明该纳米粒在体内外均表现出良好的靶向性。Farokhzad等证明了这些粒子的瘤内注射可以根除5/7大鼠的肿瘤, 另外两只大鼠的肿瘤体积与对照组相比小很多。这些靶向纳米粒将药物直接释放进入肿瘤细胞中, 使得药效增强和全身毒性减少。
2.2 胶束和脂质体
胶束是两亲性共聚物的球状分子集合。胶束的核心能包载疏水性药物。胶束具有是像冠冕一样的亲水性的外壳, 这使得胶束为水溶性, 因此胶束能递送水难溶性物质。喜树碱 (CPT) 是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂, CPT对肿瘤有较好的疗效, 但是CPT却因其水难溶性、不稳定性和毒性而在临床应用中受到限制。将生物相容性的、靶向的空间稳定胶束 (SSM) 作为CPT的纳米载体 (CPT-SSM) , SSM增溶CPT虽然很昂贵, 但是可以重复利用, 并且还能避免药物聚集体的形成。此外, 由PEG衍生磷脂组成的SSM是CPT递送的绝佳载体, 由于其粒径为14 nm, 并且能穿过肿瘤和炎症组织中有漏隙的微脉管系统。这种被动靶向使得药物在肿瘤组织高浓度聚集, 并且减少了药物对正常组织的毒性。
脂质体由天然的或合成的类脂形成的两亲性单层或多层膜结构的纳]。类脂具有亲水性头部和疏水性尾部。脂质体通过疏水作用形成脂质双分子层, 它能同时包载亲水性和疏水性分子。尽管脂质体的临床应用比较成功, 但是这些纳米载体依然受到了稳定性欠佳和药物体内释放曲线欠佳的局限。因此, 更深入的研究聚焦在了研制稳定的和p H敏感性脂质体上, 使得这种脂质体能在酸性环境下释放药物。
2.3 水凝胶纳米粒
水凝胶纳米粒是一种使用疏水性多糖包载和递送药物、治疗蛋白或疫苗抗原的粒子。一种使用胆固醇芽霉菌糖的新的递药系统展示了很好的应用前景。在这个系统中, 四种胆固醇分子自聚集形成子疏水性核, 外层为芽霉菌糖, 胆固醇纳米粒稳定地陷入蛋白质中, 形成了杂种复合体。该粒子能刺激免疫系统, 并且易于被树突状细胞吸收。而粒径较大的水凝胶能包载和释放单克隆抗体。
姜黄素是从一种烹调调味品姜黄根中提取出来的物质, 很早以前人们就发现它具有抗癌作用。然而, 姜黄素于的临床应用确受限于其水难溶性和极微小的全身生物利用度。这个问题通过将姜黄素包载于水凝胶纳米粒中得到解决, 因而创造了“纳米姜黄素”。
2.4 树枝状分子
树枝状大分子是一种球状大分子, 分为核心、支链单元和表面基团三个部分。采用优选的合成方法, 可以合成出用作治疗或诊断的新类别的树枝状分子。单个树枝状分子就能同时包载一种治疗药物、一种诊断剂和一种活性靶向分子。
在早期的研究中, 树枝状分子为基础的递药系统致力于如何包载药物。然而, 树枝状分子对药物释放的控制非常困难。近来, 聚合物和树枝状分子化学的发展孕育了一类名叫树枝化 (dendronized) 聚合物的新分子, 该聚合物是线性聚合物, 它们在每个重复单元上都具有树突。它们的性能却不同于线性聚合物, 它们具有药物递送优势, 这是因为它们延长了循环时间。另外一个途径是将药物通过合成或共价结合连接至树枝状分子上, 在其间掺入一个可降解键即可以控制药物的释放。将阿霉素 (DOX) 接合至一种生物可降解树枝状分子上, 经过仔细设计其分子大小和分子结构后, 它可以具有在血液中的最佳循环时间。DOX-树枝状分子通过多重连接位点控制药物包载, 通过PEG取代控制其水溶性, 通过p H敏感性腙树枝状分子连接键控制药物释放。通过静脉注射给药至肿瘤嫁接大鼠中, 肿瘤组织对DOX-树枝状大分子的摄取量比对静脉注射游离DOX的摄取量高9倍, 并且实验大鼠的肿瘤完全退化, 大鼠在60 d内100%成活。
生物相容的PAMAM (polyamidoamine) 树枝状分子具有良好的分子单分散性, 并且有p H敏感性。最近, 有研究表明一种包载显像剂 (异硫氰酸荧光素, FITC) 、肿瘤细胞靶向分子 (叶酸) 和治疗药物 (紫杉醇) 的多功能PAMAM树枝状分子有令人惊叹的体内外结。
2.5 量子点
将单个粒子的量子点轭合至肿瘤靶向抗人表皮生长因子受体2 (HER2) 单克隆抗体 (MAb) 上, 用以定位肿瘤, 该过程中使用高速共聚焦显微镜观。注射量子点-MAb轭合物后, 这些轭合物从脉管中溢出后进入肿瘤组织, 与细胞膜上的HER2连接, 进入肿瘤细胞, 并转移至其核周区域。这个单粒子的在体内递送过程的图片分析为有关MAb轭合的治疗粒子提供了有价值的信息, 这将有可能增强抗癌疗效。然而, 量子点的治疗功效仍然尚未确定。
3 展望
综上所述, 纳米递药系统于肿瘤的靶向给药领域有良好的应用潜力。然而, 未来的研究中依然存在着很多挑战。如何精确鉴定靶向分子, 确保这些分子只靶向肿瘤。如何利用纳米技术研发更安全且更有效的肿瘤诊断剂或治疗剂。如何对可能影响疗效的纳米载体表面配基的密度进行优化。如何完善纳米技术数据库和靶向分子数据库。
摘要：该文就纳米粒的发展、纳米技术在肿瘤靶向药物递送中的应用进行综述, 并对其存在的问题和发展趋势进行了探讨。
关键词：纳米粒,肿瘤,靶向,药物递送
参考文献
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8.肿瘤靶向治疗研究进展 篇八
关键词 恩度 化疗 恶性肿瘤
Abstract Objective:To explore the effectiveness and safety of endostar-combined with chemotherapy in the treatment of cancer.Methods:Endostar combined with chemotherapy were administrated to 31 advanced cancer cases, who were confirmed by histopathology or cytopathology from October 2006 to march 2009.A total of 15mg endostar solved in 500ml of normal saline was intravenously admistered from day 1 to day 14,repeated later 7 days.The chemotherapy agents that were not used previously or not cross–resistant were administered simultaneously.The regimen was repeated every 21 days.The terminal point were objective response rate （RR）;quality of life （QOL） and safety.Results:26 Patients were totally evaluated for efficacy and side effects after 60 cycles,1 patient achieved CR,6 patients PR,and 19 patient SD.Conclusion:The combination of YH-16 with chemotherapy can improve the response rate;efficacy rate and quality of life of patient obviously,this treatment is worthy of clinical generalization and further clinical observation.
Key wordsEndostar chemotherapy cancer
资料与方法
2006年10月～2009年3月收治中晚期恶性肿瘤患者31例，其中男17例，女14例，中位年龄57.5岁，均有原发肿瘤的病理诊断和（或）胸腔积液的细胞学诊断，且KPS评分≥40分。其中，非小细胞肺癌10例，乳腺癌9例，原发性肝癌7例，宫颈癌5例。治疗前、治疗后均进行血常规、肝、肾功能、血清肿瘤标记物、心电图检查。
病例分组情况：对于入选患者，应用常规的化疗方案作为基础治疗。根据病情和需要，确定应用其他标准方案化疗如TP、DP、GP等。加用恩度注射液；恩度注射液7.5mg/m2>/sup>（一般15mg/次），加入0.9%生理盐水500ml稀释后，静脉缓慢滴注3～4小时；1次/日，连用14天为1个疗程，间歇7天后，重复使用。
脱失病例及原因分析：脱失病例5例，见表1。
总体疗效分析：除脱失病例外，其余病人均能如期顺利完成治疗，可评价病例中生活质量治疗后有明显提高，治疗后完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）6例，病情稳定（SD）19例，见表2。
肿瘤标记物：治疗结束后复查血清肿瘤标记物均有明显下降，见表3。
安全性评价：治疗前后分别对病人进行了血常规、肝肾功能检查，治疗后结果显示：（P＜0.05），血肌酐水平在治疗后明显高于治疗前，血常规在治疗后有所下降，但都在正常范围。其余各指标治疗前后无显著差异，见表4。
结 果
除脱失病例外，其余病人均能如期顺利完成治疗，26例可评价客观疗效病例中生活质量治疗后有明显提高，治疗后完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）6例，病情稳定（SD）19例。
治疗结束后复查血清肿瘤标记物均有明显下降。
治疗前后分别对病人进行了血常规、肝肾功能检查，治疗后结果显示：（P＜0.05），血肌酐水平在治疗后明显高于治疗前，血常规在治疗后有所下降，但都在正常范围。其余各指标治疗前后无显著差异。
YH-16与化疗联合，能提高多种恶性肿瘤患者的客观有效率（RR），改善和穩定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，且安全性较好，是靶向治疗药物联合化疗应用的成功典范，值得临床上推广应用和进一步深入观察。
讨 论
研究表明，恶性肿瘤的生长依赖于肿瘤新生血管的形成，当肿瘤体积超过2mm3>/sup>时，需要新生血管形成以满足其对营养物质的进一步需要［1］。由于血管内皮细胞的基因组较为稳定，因此通过抗肿瘤血管生成的抗肿瘤作用具有普遍意义。晚期恶性肿瘤的治疗目标之一是改善生活质量，延长TTP，同时不增加治疗毒性。本研究显示客观有效率非小细胞肺癌42.85%；乳腺癌11.11%；原发性肝癌40%；宫颈癌20%。本研究治疗的病人多为化疗失败的复治晚期患者，仍取得较高的RR及较长的TTP，主要毒性反应是轻度骨髓抑制、胃肠道反应和轻度心功能损害，均可耐受，可能与联合化疗有关，这与Hanna等报道［2，3］的结果类似。无皮疹发生率，可能与给予地塞米松预处理有关。我们的临床观察显示：26例可评价客观疗效病例中生活质量治疗后有明显提高，治疗后完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）6例，病情稳定（SD）19例。治疗结束后复查血清肿瘤标记物均有明显下降。血肌酐水平在治疗后明显高于治疗前，血常规在治疗后有所下降，但都在正常范围。YH-16与化疗联合，能提高多种恶性肿瘤患者的客观有效率（RR），改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，且安全性较好，是靶向治疗药物联合化疗应用的成功典范，值得临床上推广应用和进一步深入观察。
参考文献
1 Folkman J.What is the evidence that tumous are angiogenesis dependent？JNatl Cancer Inst,1990,82:4-6.
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3 Clarke SJ,Abratt R,Goedhals L,et al.Phase Ⅱ trial of pemetrexed disodium in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer.Am Oncol,2002,13:737-741.
表1 脱失病例及原因（例）
表2 总体疗效分布
表3 治疗后肿瘤标记物变化（平均值）